Щербатова Татьяна Васильевна.

Тема: Противоаллергические и противовоспалительные средства

 Студент должен:

Знать:

1.Действие, применение и противопоказания к применению противоаллергических и противовоспалительных средств;

 2.Пропись препаратов в рецептах с использованием справочной литературы.

3.Побочные эффекты и осложнения при применении препаратов этой группы.

ПЛАН ПРОВОДИМОГО ЗАНЯТИЯ

Информационный блок.

 Противовоспалительные средства

Острое воспаление - защитная реакция организма. Если эта реакция чрезмерна и нарушает функции организма или воспаление принимает хронический характер, применяют противовоспалительные средства.

В воспалении выделяют сосудистую и клеточную фазы.

В сосудистую фазу происходит расширение артериол и возникает гиперемия; повышается проницаемость посткапиллярных венул, развиваются экссудация и отек.

 В клеточную фазу нейтрофилы, а затем моноциты проникают в очаг поражения, где моноциты превращаются в макрофаги. Макрофаги и нейтрофилы выделяют лизосомальные ферменты и токсичные кислородные радикалы (супероксидный анион, перекись водорода и др.), которые действуют не только на чужеродные частицы, но и на клетки окружающей ткани. При этом клетки тканей, в частности тучные клетки, выделяют медиаторы воспаления.

Основные медиаторы воспаления: гистамин, брадикинин, простагландины Е2 и I2 лейкотриены, фактор активации тромбоцитов.

Гистамин и брадикинин расширяют мелкие артериолы и повышают проницаемость посткапиллярных венул. Брадикинин, кроме того, стимулирует чувствительные нервные окончания (медиатор боли).

Простагландины Е2 и I2 расширяют артериолы и усиливают влияние гистамина и брадикинина на проницаемость посткапиллярных венул, а также действие брадикинина на чувствительные нервные окончания. Простагландин Е2, кроме того, вызывает повышение температуры (действует на центры теплорегуляции в гипоталамусе) и стимулирует сокращения миометрия.

Простагландин I2 (простациклин) препятствует агрегации тромбоцитов.

Простагландины Е2 и I2 оказывают гастропротекторное действие: уменьшают секрецию HCl, увеличивают секрецию слизи и НСО3, повышают устойчивость клеток слизистой оболочки желудка и 12перстной кишки к повреждающим факторам, улучшают кровообращение слизистой оболочки.

Лейкотриены С4, D4 и Е4 расширяют кровеносные сосуды, повышают их проницаемость, снижают АД и повышают тонус бронхов.

Фактор активации тромбоцитов расширяет кровеносные сосуды, снижает АД, повышает агрегацию тромбоцитов и тонус бронхов.

Выделяют 3 группы противовоспалительных средств:

1) НПВС;

2) глюкокортикоиды;

3) медленно действующие противоревматоидные средства.

Нестероидные противовоспалительные средства

Салицилаты: • ацетилсалициловая кислота (Аспирин♠); • метилсалицилат; • месалазин.

Производные уксусной кислоты:

• индометацин (Метиндол ретард♠); • диклофенак (Вольтарен♠, Ортофен♠).

 Производные пропионовой кислоты:

• ибупрофен (Бруфен CP♠); • напроксен.

Оксикамы: • пироксикам; • мелоксикам.

Все перечисленные средства обладают противовоспалительным, анальгетическим и жаропонижающим свойствами.

Механизм действия этих веществ связан с угнетением ЦОГ (рис. 26). При этом нарушается образование провоспалительных простагландинов Е2 и I2.

Каскад арахидоновой кислоты: 5-НРЕТЕ - 5-гидроперо- ксиэйкозатетраеновая кислота; ПГЕ2,

ПГ12, ПГБ2а - простагландины; ТхА2 - тромбоксан А2; ЛТА4, ЛТВ4, ЛТС4, ЛТБ4, ЛТЕ4 -

лейкотриены

Известны 2 изоформы ЦОГ: ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-1 является постоянной (базовой) ЦОГ, а активность ЦОГ-2 значительно повышается только при воспалении.

Салицилаты. Ацетилсалициловую кислоту (Аспирин♠) применяют в качестве жаропонижающего, анальгетического и противовоспалительного средства. В малых дозах препарат препятствует агрегации тромбоцитов.

Метилсалицилат входит в состав различных растираний, которые используют при артритах, миозитах.

Месалазин (Салофальк♠) - препарат 5-аминосалициловой кислоты. По своим свойствам отличается от других салицилатов. Ингибирует (снижает или подавляет скорость химических реакций) синтез простагландинов, лейкотриенов, свободных радикалов, миграцию нейтрофилов. Применяют при неспецифическом язвенном колите.

Производные уксусной кислоты. Индометацин – высокоэффективное противовоспалительное средство, которое обладает значительной токсичностью (помимо влияния на ЖКТ и почки, может оказывать гепатотоксическое действие, вызывать лейкопению и другие нарушения системы крови). Поэтому препарат в качестве противовоспалительного средства используют только в крайних случаях.

Диклофенак (Вольтарен♠, Ортофен♠) - эффективное противовоспалительное средство, менее токсичное по сравнению с индометацином. Применяют при воспалительных заболеваниях суставов, позвоночника (артриты, спондилиты), миалгиях, невралгиях, мигрени, подагре.

Производные пропионовой кислоты. Ибупрофен (Бруфен CP♠) - одно из наименее токсичных НПВС. Применяют при артритах, спондилитах, миозитах, а также при альгодисменорее (болезненных менструациях). Назначают внутрь 3-4 раза в день.

Оксикамы. Пироксикам и мелоксикам - эффективные противовоспалительные средства длительного действия; назначают 1 раз в день. Побочные эффекты нестероидных противовоспалительных средств ЖКТ. В связи с угнетением продукции простагландинов Е2 и I2, которые обладают гастропротекторными свойствами, все НПВС в разной степени нарушают функции желудка и 12перстной кишки. При применении этих средств возможны тошнота, чувство дискомфорта в области желудка.

Примерно у 10% больных, принимающих НПВС, обнаруживают повреждения эпителия желудка - эрозии, язвы (ульцерогенное действие). Особенность этих язв - бессимптомность; язвы случайно обнаруживают при гастроскопии, рентгеноскопии. Эрозии и язвы сопровождаются кровотечениями, которые усугубляются в связи с антиагрегантными свойствами НПВС; возможна перфорация желудка. Для уменьшения ульцерогенного действия НПВС их комбинируют с препаратами гастропротекторных простагландинов [диклофенак+мизопростол (Артротек* - аналог простагландина Е1)].

Предлагают применять также НПВС, которые угнетают ЦОГ2 (целекоксиб и др.), обладающие менее выраженными ульцерогенными свойствами. Однако при длительном применении избирательные блокаторы ЦОГ-2 способны вызывать инсульты головного мозга и инфаркты миокарда.

Почки. НПВС нарушают фильтрацию в почечных клубочках.

Бронхи. В связи с тем, что НПВС ингибируют ЦОГ, активируется липоксигеназный путь (перекисное окисление липидов) превращения арахидоновой кислоты (см. рис. 26), увеличивается образование лейкотриенов С4, D4 и Е4, которые повышают тонус бронхов. У больных бронхиальной астмой НПВС могут провоцировать бронхоспазм («аспириновая астма»).

Миометрий. При действии НПВС уменьшается образование простагландинов Е2 и F2a, которые стимулируют сокращения миометрия и участвуют в возбуждении родовой деятельности. Поэтому НПВС снижают сократительную активность миометрия и могут замедлять наступление родов.

Сперматогенез. Простагландин F2a стимулирует сперматогенез и повышает активность сперматозоидов. Нарушая образование простагландина F2a, НПВС могут угнетать сперматогенез.

Глюкокортикоиды

Глюкокортикоиды - высокоэффективные противовоспалительные средства. Механизм их противовоспалительного действия связан с угнетением фосфолипазы А2. При этом нарушается образование простагландинов Е2 и I2, лейкотриенов и фактора активации тромбоцитов. Кроме того, глюкокортикоиды уменьшают образование гена, ответственного за синтез ЦОГ-2.

Глюкокортикоиды затрудняют проникновение моноцитов и нейтрофилов в очаг воспаления, снижают способность макрофагов и нейтрофилов выделять лизосомальные ферменты и токсичные кислородные радикалы.

Глюкокортикоиды препятствуют дегрануляции тучных клеток, выделению гистамина и других медиаторов воспаления.

Глюкокортикоиды обладают также иммуносупрессивными свойствами. Поэтому их часто применяют при аутоиммунных заболеваниях, которые сопровождаются воспалением (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, бронхиальная астма, экземы).

Для системного действия используют преднизолон, дексаметазон, триамцинолон. При бронхиальной астме ингаляционно применяют беклометазон. При экземах используют в мазях глюкокортикоиды, которые плохо всасываются через кожу, - флуоцинолона ацетонид, флуметазон.

Глюкокортикоиды оказывают выраженное побочное действие. Основные побочные эффекты: ульцерогенное действие, остеопороз, снижение сопротивляемости к инфекциям.

Медленно действующие противоревматоидные средства (средства, модифицирующие заболевание, базисные средства)

Ревматоидный артрит - аутоиммунное заболевание; развивается в течение нескольких лет и приводит к остеоартрозу, при котором поражается не только хрящевая, но и костная ткань суставов.

Глюкокортикоиды и НПВС улучшают состояние больных, но не замедляют развитие ревматоидного артрита (НПВС даже ускоряют). Действие указанных средств развивается постепенно, в течение нескольких месяцев. Эти средства вызывают серьезные побочные эффекты, в связи с чем примерно 1/3 больных преждевременно прекращают лечение. У тех больных, которые проводят полный курс лечения, наступает значительное и длительное улучшение состояния.

Препараты золота

Механизм действия препаратов золота связывают со снижением активности макрофагов, угнетением продукции интерлейкина-1.

Побочные эффекты препаратов золота:

• поражения эпителия - язвенный стоматит, трахеит, гастрит, колит, вагинит;
• нарушения функции почек (протеинурия);
• гепатотоксическое действие;
• нейропатии;
• нарушения кроветворения; возможны агранулоцитоз, апластическая анемия.

В связи со способностью связывать Си препараты золота применяют при болезни Вильсона-Коновалова (гепатоцеребральная дистрофия), а также в качестве антидота при отравлениях соединениями Hg, Pb.

Аминохинолины - хлорохин (Хингамин♠, Делагил♠) и гидроксихлорохин (Плаквенил♠) - применяют при малярии. Хлорохин применяют также при амебиазе.

У больных ревматоидным артритом при систематическом назначении внутрь эти препараты оказывают терапевтическое действие примерно через 1 мес.

Хлорохин и гидроксихлорохин менее эффективны, но и менее токсичны. В то же время при их применении возможны тошнота, головная боль, нарушения зрения, протеинурия, дерматиты.

Фактор некроза опухолей-α имеет важное значение в развитии ряда аутоиммунных заболеваний. Снижение его активности оказалось эффективным при болезни Крона, ревматоидном артрите, псориазе. В настоящее время с этой целью используют инфликсимаб (частично гуманизированные антитела мыши к фактору некроза опухолей) и адалимумаб (полностью гуманизированные антитела к фактору некроза опухолей).

Противоаллергические средства

При действии на организм чужеродных веществ (антигенов) активируется система гуморального иммунитета и образуются антитела Е, которые фиксируются на тучных клетках. При повторном поступлении в организм антиген взаимодействует с антителами. Это ведет к дегрануляции (процесс активации тучных клеток и выброс биоважных веществ под воздействием патогенов или изменении физиологических условий) тучных клеток (клетка соединительной ткани, содержащая гранулы богатые гепарином и гистамином), выделению из них медиаторов аллергии (гистамин и др.) и развитию аллергических реакций.

По тяжести течения аллергические реакции делят на:

1) легкие - крапивница, зуд, сенная лихорадка;

2) средней тяжести - ангионевротический отек, сывороточная болезнь;

3) тяжелые - анафилактический шок.

В качестве противоаллергических средств используют:

1) антигистаминные средства, блокирующие Н1-рецепторы;

2) средства, препятствующие дегрануляции тучных клеток;

3) глюкокортикоиды;

4) симптоматические средства.

 Антигистаминные средства, блокирующие H1-рецепторы

Гистамин - биогенное вещество, которое принимает участие в развитии аллергии, воспаления; стимулирует секрецию HCl. Гистамин расширяет кровеносные сосуды, повышает их проницаемость, снижает артериальное давление, повышает тонус бронхов. Эти эффекты связаны в основном с возбуждением гистаминовых Н1-рецепторов.

Лекарственные средства, блокирующие Н1-рецепторы, применяют при аллергических реакциях: крапивнице, кожном зуде, аллергическом конъюнктивите, ангионевротическом отеке (отек Квинке), вазомоторном насморке и др.

Дифенгидрамин (Димедрол♠) блокирует центральные и периферические Н1-рецепторы; эффективно ослабляет аллергические реакции. В связи с блокадой центральных Н1-рецепторов оказывает седативное, снотворное действие, угнетает активность вестибулярных нейронов. Назначают внутрь 1-3 раза в день при аллергических реакциях, болезни движения (морская и воздушная болезнь), в качестве снотворного средства. Возможно в/м или в/в капельное введение препарата. П/к препарат не вводят в связи с раздражающим действием. Побочные эффекты дифенгидрамина: кратковременное онемение слизистой оболочки рта, сонливость, слабость.

При аллергических реакциях применяют клемастин (Тавегил♠), который отличается от дифенгидрамина более продолжительным действием (12 ч).

Прометазин (Дипразин*, Пипольфен*) - производное фенотиазина (близок по свойствам к хлорпромазину), высокоэффективное противоаллергическое средство. Оказывает также седативное, противорвотное действие; потенцирует действие средств для наркоза, снотворных и анальгетиков. Как и другие фенотиазины, обладает м-холиноблокирующими и αадреноблокирующими свойствами.

Применяют прометазин при аллергических реакциях (в том числе при контактном дерматите, нейродермите, экземе), вестибулярных нарушениях, подготовке к хирургическим операциям. Препарат назначают внутрь 3-4 раза в день, а также в/м или в/в. Побочные эффекты прометазина: онемение слизистой оболочки рта, сухость во рту, сонливость, артериальная гипотензия, констипация; при внутримышечном введении возможны инфильтраты.

Хлоропирамин (Супрастин♠), помимо противоаллергических свойств, обладает м-холиноблокирующими и спазмолитическими свойствами. Оказывает умеренное угнетающее влияние на ЦНС. Длительность действия составляет 4-6 ч.

В связи с тем, что седативное и снотворное действие указанных препаратов не всегда желательно, были синтезированы антигистаминные средства II поколения, а затем III поколения - азеластин, лоратадин(кларитин*). В отличие от антигистаминных средств I поколения эти препараты не угнетают ЦНС и обладают более продолжительным противоаллергическим действием.

Средства, препятствующие дегрануляции тучных клеток (средства, стабилизирующие мембрану тучных клеток)

Препараты этой группы препятствуют высвобождению из тучных клеток медиаторов аллергии и применяются для предупреждения приступов бронхиальной астмы.

Недокромил применяют ингаляционно в виде дозированного аэрозоля по 2 дозы (4 мг) 2-4 раза в сутки.

Кромоглициевую кислоту (Интал♠) назначают ингаляционно в виде аэрозоля или порошка для ингаляций 4-6 раз в сутки.

Кетотифен стабилизирует мембраны тучных клеток и блокирует гистаминовые Н1-рецепторы. Назначают внутрь 2 раза в день.

 Глюкокортикоиды.

Глюкокортикоиды обладают противовоспалительными и иммуносупрессивными (подавление действия иммунной защиты) свойствами. Угнетают продукцию антител. Кроме того, глюкокортикоиды препятствуют дегрануляции тучных клеток. В связи с этим глюкокортикоиды эффективны при аллергических реакциях.

Применяют глюкокортикоиды при тяжелых и средней тяжести проявлениях аллергии (анафилактический шок, отек Квинке, сывороточная болезнь и др.).

 В дерматологической практике глюкокортикоиды используют при аллергических поражениях кожи (зуд, экземы и др).

 Симптоматические противоаллергические средства

Эпинефрин (Адреналин♠) - средство выбора для купирования анафилактического шока (смертельно опасная аллергическая реакция, которая сопровождается падением АД и бронхоспазмом).

В связи со стимуляциейβ2-адренорецепторов эпинефрин (Адреналин♠) расслабляет гладкие мышцы бронхов и устраняет бронхоспазм, в связи с активацией α-адренорецепторов повышает АД.

Эпинефрин (Адреналин♠) вводят в/м, а в тяжелых случаях – в/в в изотоническом растворе натрия хлорида.

Для купирования бронхоспазма внутривенно водят аминофиллин (Эуфиллин♠). Действующее начало аминофиллина - миотропное спазмолитическое свойств

Домашнее задание

1  Составить кроссворд по теме занятия

2 Составить таблицу по поколениям